Геном

Том 13 научных докладов, номер статьи: 8003 (2023) Цитировать эту статью

1221 Доступов

Подробности о метриках

В последние десятилетия пагубное воздействие загрязнителей окружающей среды на здоровье человека стало серьезной общественной проблемой. Фосфорорганические (ОП) пестициды широко используются в сельском хозяйстве, и было продемонстрировано негативное воздействие ФОП и его метаболитов на здоровье человека. Мы предположили, что воздействие ОП во время беременности может оказывать повреждающее воздействие на плод, влияя на различные процессы. Мы проанализировали пол-специфичные эпигенетические реакции в образцах плаценты, полученных от когорты мать-ребенок PELAGIE. Мы анализировали длину теломер и количество копий митохондрий с использованием геномной ДНК. Мы проанализировали H3K4me3 с помощью иммунопреципитации хроматина с последующей кПЦР (ChIP-qPCR) и высокопроизводительным секвенированием (ChIP-seq). Исследование на людях было подтверждено анализом ткани плаценты мыши. Наше исследование выявило более высокую восприимчивость мужской плаценты к воздействию ФОП. В частности, мы наблюдали укорочение длины теломер и повышение уровня γH2AX, маркера повреждения ДНК. Мы обнаружили меньшую занятость теломер гистоном H3K9me3 в мужских плацентах, подвергшихся воздействию диэтилфосфата (DE), чем в неэкспонированных плацентах. Мы обнаружили увеличение занятости H3K4me3 на промоторах рецептора гормона щитовидной железы альфа (THRA), 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы (OGG1) и инсулиноподобного фактора роста (IGF2) в женских плацентах, подвергшихся воздействию DE. Заселенность H3K4me3 в PPARG была увеличена как в мужской, так и в женской плаценте, подвергшейся воздействию диметилфосфата (DM). Полногеномное секвенирование выбранных образцов выявило половые различия, вызванные воздействием DE. В частности, мы обнаружили изменения H3K4me3 в генах, связанных с иммунной системой, в образцах женской плаценты. В мужских плацентах, подвергшихся воздействию DE, наблюдалось снижение занятости H3K4me3 в генах, связанных с развитием, коллагеном и ангиогенезом. Наконец, мы наблюдали большое количество сайтов связывания NANOG и PRDM6 в регионах с измененной заселенностью гистонов, что позволяет предположить, что эффекты, возможно, опосредованы этими факторами. Наши данные показывают, что внутриутробное воздействие фосфорорганических метаболитов влияет на нормальное развитие плаценты и потенциально может повлиять на поздний детский возраст.

Все больше данных указывает на то, что воздействие факторов окружающей среды может иметь серьезные последствия для здоровья человека. Наиболее пагубные последствия возникают во время эмбрионального воздействия из-за глобального эпигенетического перепрограммирования, высоких скоростей пролиферации и событий органогенеза. Согласно теории происхождения болезней человека (DOHAD), сформулированной Дэвидом Баркером, условия окружающей среды, возникающие на первых этапах развития, могут иметь долгосрочные последствия на более поздних этапах жизни1. Это явление связано с биологической пластичностью развития, позволяющей легко перепрограммировать физиологические функции в ответ на различные стимулы. Следовательно, внутриутробное воздействие загрязнителей окружающей среды может повысить предрасположенность к различным патологиям, которые могут возникать как на ранних, так и на более поздних этапах жизни.

В этом исследовании мы проанализировали влияние метаболитов фосфорорганических (ФОР) пестицидов на плаценту человека в рамках Европейской инициативы по биомониторингу человека (HBM4EU) с целью выявления новых биомаркеров воздействия фосфорорганических пестицидов. Основными продуктами детоксикации ОП являются диалкилфосфаты (ДАФ), такие как диэтилфосфат (ДЭ) и диметилфосфат (ДМ), и эти метаболиты обычно обнаруживаются в моче с помощью масс-спектрометрии2. Исследования показали, что воздействие ОП может повредить функции митохондрий из-за индукции окислительного стресса3. ОП могут вызывать раковые заболевания, связанные с гормонами4, и влиять на развитие нервной системы5. Было показано, что у детей внутриутробное воздействие ОП связано с широким спектром патологий развития, таких как когнитивные дисфункции и более низкий IQ у мальчиков6, а также дефицит индекса рабочей памяти7. Последствия воздействия токсичных веществ в раннем возрасте можно изучить путем анализа определенных биомаркеров в неинвазивных биологических образцах человека, таких как пуповинная кровь и плацента. Плацента является переходным органом, служащим обменной платформой между кровообращением плода и матери, и доступна в больших количествах. Плацента развивается из трофэктодермы (ТЕ) примерно через 5 дней после оплодотворения, что соответствует стадии бластоцисты у предимплантационного эмбриона. После имплантации клетки трофобласта начинают проникать в матку, вызывая ремоделирование кровеносных сосудов матери. Дефекты дифференцировки клеток трофобласта могут вызывать осложнения, связанные с беременностью, такие как преэклампсия, и вызывать низкий вес при рождении у младенцев8.